其实，自1998年以来，昌耀的身体状况就出现了一些不祥之兆，经常莫名发低烧，伴有咳嗽、痰多，甚至痰中出现带点血丝的症状。不过，当时昌耀并不很在意。其一向对自已的身体很有信，当年在劳改营地，比这些症状严重得多的情况都出现过。而且大山里的劳改营，缺医少药，有病全靠自已硬扛着撑着，多次险情，最终都给挺过来了。如今省城里各方面医疗条件比当年好了不知多少倍，还能害怕在乎这些小毛病。所以对身体出现的某些早期症状他并没放在心上，有时甚至连每年一次的例行体检也因出差给漏掉了。再说，生活上不如意，自已写作以及其他杂事等，等着他要做的事情还多，哪有工夫上医院认真查病。由此，病症就那么拖着，但健康状况却在恶化。
直到1999年国庆节后，昌耀感觉不对，终于向挚友省文联办公室主任尤永生谈起，说他近半年来胸前胸后常有不适，而且似乎有越来越严重的趋势，尤主任当即动员他马上到医院检查。昌耀这次似乎有些直觉，对尤开玩笑说:“我怕是要见马克思了。”尤宽慰道:“别瞎说，不会有什么问题的。你前年体检时，不是挺好的嘛麻!”可是当这种预感真正成为现实时，整个文联以及省内诗歌圈子的人士，还是感到不能接受这个可怕的事实。
青海省文联党组对昌耀的病情十分关心和重视，在党组及文联同志们的劝说和安排下，昌耀被转到省肿瘤医院治疗。
不过，情况未得改善，在肿瘤医院治疗了一个多月，由于癌细胞已转移至淋巴结，不能手术，所以说治愈的希望等于零。而且经过连续三次化疗，诗人本来就很虚弱的身体更加虚弱，头发也几乎脱光。
在省肿瘤医院住了一月有余，治疗效果不佳，身体也一天天衰弱。昌耀此时似乎也感觉自已来日不多，也因经济原因，他坚持要求出院，办理了家庭病房，住进了女友吴雅琴家中。出院后，他反而更平静，心地似乎得到某种抚慰
吕耀与前妻离婚后，曾与一个名为SY的女士有过一段不成功的恋情，持续达数年之久。青海人民出版社2000年7月出版的《昌耀诗文总集》中，还收有昌耀写给SY女士的21封信，是昌耀通信集中最多的一位。时间跨度从1990年年底到1996年11月，长达6年多。不过，最终有花无果。此后，诗人昌耀便和青海省政协九三学社的吴雅琴女士生活到了一起。吴40余岁，也属于知识女性，既有人品，性格又温柔贤惠。他们都是离异夫妻，双方各有儿有女，也没有履行任何婚姻手续，觉得合适就住到了一起。这是当下中老年人比较流行的一种做法。不过，因性格及家庭、子女等种种因素，合居不免也时有矛盾，两人之间也是时分时合。
但是，知书达理、心地善良的吴雅琴，得知昌耀身患绝症的消息后，主动回到了他的身边。其时，诗人身边基本无人，所有服药、做饭、换洗衣裤、擦背、按摩，甚至助他入厕，等等，一应杂事琐事，都是吴雅琴女士为之伺候相助。
吴雅琴当时也患类风湿住院，是提前出院来照料他的，且一陪就是几个月。在青海省文联、政协及文学圈子内外，颇多赞誉
作为作家诗人的昌耀自然也有着自己的生死观。昌耀自杀离世后，有论者以“宿命”来解释诗人的这番举动。说是“……昌耀是一个拥有自杀情结的人。他对于死亡的认识，差不多是一种宿命。在他的许多诗篇和文字里，他都隐约或者公开地提及死亡之于诗歌的‘完善
1996年年底，正是昌耀决心与SY女士痛别之后，曾写过一篇题为《我的死〈伤情〉之一》的短文，其中有这样的表述:
诗人作于2000年3月15日的诗作《一十一支红玫瑰》，是昌耀于青海省人民医院癌症病房的病榻上挣扎着写下的，此时离他自杀辞世，仅隔8天，是真正的“绝笔之作”。诗中写道:
位滨海女子飞往北漠看望一位垂死的长者，临别将一来火红的玫瑰赠给这位不幸的朋友姑娘啊，火红的一来玫瑰为何端只一十一支，姑娘说，这象征我对你的敬重原是一心一意一天过后长者的病情骤然恶化，刁滑的死神不给猎物片刻喘息。
姑娘姑娘自你走后我就觉出求生无望，何况死神说只要听话他就会给我安息。
诗中还有:“姑娘姑娘我每存活分钟都万分痛苦”，“姑娘姑娘我随时都将可能不辞而别”，“三天过后一十一支玫瑰全部垂首默立，一位滨海女子为北漠长者在悄声饮泣”这样的诗句。这些都暗示着诗人即将到来的最后结局。只不过，昌耀真正辞世是在此诗写作的8天之后的3月23日，而不是“三天过后”。
2000年1月16日，省文联接到吴雅琴的电话报告:昌耀病情恶化，剧烈的疼痛折磨得他在床上打滚。文联的同志火速赶到吴家，把他送到省人民医院呼吸科抢救。1月20日，因病房的另一垂危病人吵闹，无法休息，诗人坚持将病床移到走廊里，以求宁静。不料此事被一些不知情者炒作，在西宁乃至在全国闹得沸沸扬扬。青海官方压力很大，在省委宣传部长田原和文联的领导过问下，将诗人转到一间单独的干部病房。
2月10日，他的挚友、诗歌的知音
《人民文学》副主编韩作
荣带着诸多诗友的问候，专程到西宁看望病重的诗人，并给他带来了奖杯和奖金，还带去了另一位获奖者—将军诗人朱增泉转赠他用来治病的五千元奖金这一万元对目前的昌耀来说，太重要了。他每月需支付前妻的生活费，还要抚养三个孩子。女儿路曼开的小卖店已关门，小儿子正在读电大。昌读书的幼子，嘱文联的同志每月分期支付，期望用这笔钱让小儿子读完大学。正由此，他病重时都不想去治疗。当他疼痛难忍的时候，便用双膝顶着胸部，伏在床上嚎叫，后来被强行送往医院，也只住8个人一间的病房。因为自己支付20%的医疗费，对他来说也难以承担……那几天，病床上的昌耀已极度衰弱，当韩作荣一行来到病房时，或许是回光返照，也许是一种精神力量的撑持，原来喘息着说不出一句完整话的昌耀，这时竟神奇地坐了起来，和韩主编一行交谈了十几分钟
3月8日，病入膏肓的昌耀又起死回生，他那位梦中的“崇偶”sY从杭州飞往西宁。病危的诗人见到SY时禁不住百感交集。两人在病榻前谈友谊、谈创作、谈分别后各自的情形。三天后，亢奋过的诗人病情进一步恶化。剧烈的疼痛让诗人在床上打滚挣扎，高声吼叫:“我不知道死会这么痛苦!朋友们要我顶住，我对死亡早已不恐惧
我此时此刻……是多么想去战场扔炸弹，以求死得痛我如今才明白徐退为什么要要自杀
SY离去，诗人胸中顿有一种空失，他久久凝望着那束红玫瑰陷入沉思。次日上午，他泪流满面，用颤抖的铅笔，写了他人生旅程中最后一首诗《一十一支红玫瑰》。
2000年3月23日，这是个令诗坛悲伤的黑色的日子。上午9时45分，在只有几分钟无人照看的时间里，诗人义无反顾地登上了三楼阳台，奋身而下，窗前的树枝也没有扯住他媒体迅速报道了昌耀逝世的消息，全国诗坛、文学艺术界、出版界强烈震撼。短短几天，20多个省市的文联、作家协会，全国数十家文学期刊和出版社，200多名著名作家、诗人的唁电唁函，雪片般地飞往西宁。
《诗刊》杂志编辑部的唁电中说:
黄河垂泪，雪山含悲，惊悉昌耀同志逝世，我们深感悲痛是中国诗坛的重大损失。
中国诗歌学会的唁电称:
惊悉昌耀先生不幸逝世，如同一颗明亮的星辰，从诗的天空殒落，全国诗友为之悲痛。他的诗歌艺术是当代中国诗坛的奇异之花，将超越时空而永不凋零。
2000年4月1日，死后在青海极尽哀荣的昌耀的骨灰，在他女友吴雅琴和长子木箫的护送下，回到了他的故乡桃源三阳港王家坪。
除了他的胞妹郭凤仙一家外，没有惊动任何人。痛惜兄长“生前没有住过一间好屋”的郭凤仙，按本地乡村风俗，添制了一副棺木，让兄长长眠在母亲身旁。